东南大学附属中大医院张志珺教授团队以“circFKBP8(5S,6)-encoded protein as a novel endogenous regulator in major depressive disorder by inhibiting glucocorticoid receptor nucleus translocation”为题在《Science Bulletin》在线发表研究论文。该研究创新性发现并首次报道环状RNA circFKBP8(5S,6)可通过编码新蛋白质调控糖皮质激素受体核转位参与抑郁发生，揭示了环状RNA作为抑郁障碍潜在生物标志物和治疗靶标的重要价值。
抑郁障碍（major depressive disorder，MDD）是全生命周期发病的最常见的重性精神疾病, 世界卫生组织预测2030年其将跃居全球人类疾病总负担首位，给患者、家庭和社会带来了沉重负担。抑郁障碍发病机制尚未阐明，诊断依赖临床表象，亟需精准的诊疗标志和有效干预手段。
环状RNA是通过反向剪接形成的闭合环状RNA分子, 可通过吸附microRNA或与RNA结合蛋白作用在基因表达调控中发挥作用。值得关注的是，越来越多的研究发现环状RNA可通过编码蛋白参与人类疾病尤其是肿瘤等发病，但该机制是否在心理精神疾病包括抑郁障碍中发挥作用尚未见正式报道。本研究从课题组前期发现的抑郁障碍患者与健康对照组外周血中显著差异的环状RNA中筛选并实证了circFKBP8(5S,6)具有编码蛋白质的功能。circFKBP8(5S,6)是FK506结合蛋白8（FK506-binding protein 8, FKBP8）mRNA反向剪接形成的一种具有391个核苷酸的灵长类特异的环状RNA分子。通过免疫共沉淀、LC-MS/MS及特异性抗体检测，确定该环状RNA可编码127个氨基酸的新蛋白质并证实其在食蟹猴背外侧前额叶皮层等情感环路核心脑区内源表达。
circFKBP8(5S,6)在地塞米松处理的人神经母细胞瘤SH-SY5Y应激细胞模型显著增加，而其过表达后引起的差异基因表达显著富集于抑郁障碍相关基因。进而发现circFKBP8(5S,6)或其编码新蛋白在抑郁障碍患者外周血神经元来源外泌体、尸检脑组织和iPS细胞诱导的人脑类器官均显著增加，表明该环状RNA及其编码蛋白与抑郁障碍密切相关。小鼠前边缘皮层（prelimbic cortex, PrL）是与人类背外侧前额叶皮层功能同源脑区，在PrL区过表达circFKBP8(5S,6)或其编码蛋白能增加小鼠对慢性不可预知温和应激的易感性，而翻译功能丧失的突变性circFKBP8(5S,6)并无此效应。分子机制研究表明，circFKBP8(5S,6)或其编码蛋白过表达可抑制地塞米松应激SH-SY5Y细胞及抑郁样行为小鼠PrL神经元糖皮质激素受体的核转位，该机制进一步在靶向敲减circFKBP8(5S,6)的抑郁障碍患者人脑类器官得到了充分的反向证实。
综上所述，本研究综合利用跨物种的研究体系，深入阐明了circFKBP8(5S,6)编码蛋白质的潜能。该环状RNA编码的蛋白质可通过影响神经元糖皮质激素受体核转位干扰HPA轴功能参与抑郁发生。这项研究将为靶向环状RNA特别是环状RNA编码蛋白的精神类疾病的精准诊断和干预策略提供崭新思路和新方法。
东南大学博士研究生焦娇、徐丹丹、曹育嘉以及孔岩副教授为该论文共同第一作者，东南大学附属中大医院张志珺教授、中科院深圳先进技术研究院王玉田以及孔岩副教授为本文共同通讯作者。中国科学技术大学生命科学学院周江宁教授，中科院深圳先进技术研究院路中华、戴辑，以及南京医科大学药学院刘妍教授均为本研究做出了贡献。
论文链接：https://doi.org/10.1016/j.scib.2024.06.021
来源：附属中大医院