近日，国际顶级学术期刊《Nature Communications》以“Late-Stage Guanine C8–H Alkylation of Nucleosides, Nucleotides, and Oligonucleotides via Photo-mediated Minisci Reaction”为题，在线报道了东南大学化学化工学院葛裕华团队、上海交通大学陈刚团队在核酸直接化学后修饰的重要进展。
模仿天然核苷结构的核苷及核苷酸类似物常被用作为抗肿瘤和抗病毒药物，其碱基功能化修饰的寡聚核苷酸被广泛应用于化学生物学的活性药物发现，选择性高效合成一直是有机合成领域的挑战热点之一。鉴于此类生物分子多重活性的重要性，已有研究人员开发了多种非天然核苷以及核苷酸的合成方法。然而，已报道方法往往合成步骤冗长、总收率低下：包括以核糖与碱基为基础原料，对碱基进行糖基化的从头合成的方法；从保护基修饰的核苷为原料，进行多步化学修饰的方法。在对RNA/DNA寡核苷酸的碱基进行官能化修饰时，需要从先行修饰后的亚磷酰胺为原料，通过磷酰胺化学进行固相DNA合成而实现；或者以修饰后的5’-三磷酸核苷为原料，进行DNA聚合酶催化合成来实现，同时存在DNA聚合酶与非天然核苷单体兼容的风险。
作者首次报道了一种通过邻苯二酚促进、光介导的Minisci反应的合成方法，即用烷基硼酸及其衍生物高收率、高选择性地获得鸟苷及其类似物（RNA/DNA寡聚核苷酸中鸟嘌呤）的C8位点直接烷基化产物：首先完成了鸟嘌呤及其类似物C8位以及尿嘧啶及其类似物C5位直接后修饰，接着对复杂的二核苷、环二核苷以及单/双/三磷酸核苷酸进行烷基化修饰，最后对挑战性更高的RNA/DNA寡聚核苷酸高选择性实现鸟嘌呤的C8位点直接进行官能化。该方法具有高效、温和、水相兼容以及底物范围广等特点，突破了前人对核苷、核酸烷基化方法的局限性（反应条件苛刻、步骤较长和底物拓展范围窄等）。这一高效的后修饰方法以及丰富的产品化合物库，在核酸药物开发和核酸化学生物学研究等领域具有广谱适用性。
东南大学葛裕华研究员、上海交通大学陈刚副教授为共同通讯作者，东南大学为第一通讯单位，博士生谢若芊和硕士生李婉露为共同第一作者。该研究成果得到上海交通大学化学化工学院、青海省自然科学基金项目、国家自然科学基金的支持。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-46671-4
来源：化学化工学院