【东大新闻网6月30日电】（通讯员 许峰）近日，东南大学生命科学与技术学院林承棋教授和罗卓娟教授团队在国际著名期刊《Nature Communications》发表了题为“ZFP281-BRCA2 prevents R-loop accumulation during DNA replication”的研究论文，报导了ZFP281与BRCA2互作阻碍R-loop异常积累，维持胚胎干细胞DNA复制的正常进程。
R-loop是由新生的RNA与模板DNA互补及置换出的单链DNA形成的三链核酸结构。R-loop在哺乳动物基因组中普遍存在，并参与调控多种细胞生物过程。R-loop的异常积累与DNA断裂增加、转录复制冲突、突变和染色体重排有关。BRCA2在维护基因组完整性上发挥重要功能，其缺失细胞表现出严重的染色体异常，并引发乳腺癌、卵巢癌等多种癌症。研究表明，BRCA2缺失导致R-loop的异常积累可能是其导致基因组不稳定的原因。然而，在不同染色质状态下BRCA2对R-loop是否存在特定的调控机制，及该调控与生理和病理的功能联系目前还不清楚。
ZFP281是参与多种细胞生物进程的转录调控因子。本研究中，林承棋和罗卓娟团队发现在胚胎干细胞中ZFP281基因敲除导致DNA复制缺陷和早期S期延迟，从而造成细胞增殖缺陷。分析表明，ZFP281缺失降低染色质上PCNA水平，进而引发DNA复制缺陷。在分子机制上，文章鉴定到BRCA2是一个新的ZFP281互作蛋白。进一步机制研究表明，ZFP281与PRC2募集并稳定BRCA2在二价染色质区域的结合。ZFP281或BRCA2缺失会导致二价染色质区域R-loop的异常积累，导致胚胎干细胞中发育相关基因的表达异常（模式图如下）。
综上所述，本研究提出了一种新的BRCA2调控R-loop的机制：ZFP281招募BRCA2到二价染色质区域，通过阻碍异常的R-loop积累来维持适当的DNA复制进程。这种调控可能在早期胚胎发育和癌症进程中发挥重要作用。
东南大学青年首席教授林承棋和罗卓娟为该论文的共同通讯作者。东南大学生命科学与技术学院博士后王艳为该论文的第一作者。林承棋教授和罗卓娟教授团队长期研究干细胞命运决定、胚胎发育及肿瘤发生过程中的转录调控机理。该项目得到科技部重点研发项目，基金委重点项目和面上项目的资助。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-31211-9。
供稿：生命科学与技术学院