近日，东南大学医学院姚红红教授团队在环状RNA促进缺血性卒中后脑修复机制研究方面取得重要突破，研究成果以“Circular RNA SCMH1 promotes persistent brain repair via N6-methyladenosine methylation post stroke”（环状RNA SCMH1通过N6-甲基腺苷甲基化促进卒中后的持续性脑修复）为题发表于国际神经科学领域顶级期刊《Brain》。该研究揭示了单剂量外源circSCMH1通过N6-甲基腺苷（m6A）甲基化修饰诱导内源性circSCMH1持续生成的自我维持机制，为卒中后circRNA核酸治疗的长期疗效提供了全新的理论依据。
脑卒中是常见的致死、致残性疾病，其中急性缺血性卒中占比较高。脑缺血后，神经元损伤、胶质细胞反应及神经网络重塑等过程共同影响功能恢复。环状RNA因结构稳定、调控功能多样，在卒中修复和核酸治疗中的应用受到广泛关注。已有研究表明，外源性circSCMH1可促进卒中后脑修复和神经功能恢复，但其单剂量给药后如何在缺血脑内维持长期修复效应，仍是领域内亟待解答的关键科学问题。
针对这一难题，研究团队通过系统的机制研究发现，单剂量外源circSCMH1在卒中后24小时给药后，可使梗死周围区circSCMH1持续升高，并维持至干预后第56天，而Scmh1线性mRNA未发生明显变化。为区分内外源circSCMH1的来源，团队构建了带特异性标记的ΔcircSCMH1。结果显示，外源ΔcircSCMH1给药后24小时可检测到，但卒中后第28天已不可检测，而此时内源性circSCMH1仍持续升高，有力地证明外源circSCMH1可驱动内源性circSCMH1生成，从而产生持续脑修复效应。
在分子机制层面，团队进一步阐明，FTO通过m6A去甲基化促进circSCMH1生成，YTHDC1进一步识别circSCMH1上的m6A位点，并与Exportin-4协同介导其核输出。Exportin-4功能不足会阻碍circSCMH1从细胞核转运至细胞质，进而削弱其持续脑修复作用。该研究系统揭示了单剂量外源circSCMH1通过m6A甲基化修饰实现“自我维持”的持续脑修复机制，为理解卒中后circRNA核酸治疗的长效机制提供了新的依据。
本研究通过“单剂量给药—内源持续激活—长效脑修复”的全链条机制解析，不仅深刻揭示了circSCMH1自我维持的分子机制，更为基于环状RNA的脑卒中核酸药物研发与临床应用奠定了坚实的理论基础。
东南大学医学院白莹副教授、博士研究生蔡宁波为论文共同第一作者，姚红红教授和韩冰教授为论文共同通讯作者。东南大学为论文唯一通讯单位。该研究得到癌症、心脑血管、呼吸和代谢性疾病防治研究国家科技重大专项、国家自然科学基金杰出青年科学基金、国家自然科学基金重点项目以及科技部科技创新2030—“脑科学与类脑研究”重大项目等项目资助。
论文链接：https://academic.oup.com/brain/advance-article/doi/10.1093/brain/awag161/8671744?login=true